终于搞懂今年诺贝尔生理学奖到底是啥了

文章 10个月前 admin
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想象一下,在炎热的夏天,赤脚走过草坪。你可以感受到太阳的热量,风的爱抚,以及脚下一片片的草。在草地上与爱人相拥,肌肤的温度与触感让我们感到平和。这些对温度、触觉和运动的印象变成一份独特的感受深刻地映入你的脑海。

眼睛是如何检测到光的,声波是如何影响我们的内耳的,这些研究早已获得过诺贝尔奖了,而今天终于,人类对温度、触觉和运动的感受也获得了这份荣誉!

TRP通道帮助我们感知温度,PIEZO通道赋予我们触觉和本体感觉。今天我们要谈的故事就是关于温度感受器TRP和压力感受器PIEZO,以及他们发现者David Julius和Ardem Patapoutian所做的巨大工作。

终于搞懂今年诺贝尔生理学奖到底是啥了(图)图一:两个感受器的主要功能

一、什么是离子通道感受器

聊这两个感受器之前,我们必须明白什么是瞬时受体电位离子通道,“瞬时”表明该离子通道反应速度是很快,“啪”一下!很快啊!通道的开放与激活速率通常以毫秒(ms,千分之一秒) 计算;“受体”表明它位于一个信号接收者的角色,可以感知外界信号的变化;“电位离子通道”表明它可以打开或者关闭,并且能够刺激电信号的变化,这通常意味着神经信号的发生。

在20世纪上半叶,虽然大家都知道温度和压力激活了皮肤中不同类型的神经,但他们找不到神经细胞中特定的传感器,那些热的,冷的,触摸如何变成神经冲动呢?

二、温度感受器与压力感受器的发现过程

直到1997年David Julius做了一项工作,找到了第一个TRP温度感受器,其中的原理并不复杂,我愿称之为“海选法”。

Julius已经知道某些特定的神经细胞具有感知辣椒素的作用,一定是由于它们的某个基因编码了特定的蛋白。

他们把所有神经节的cDNA提取出来,变成一个具有不同cDNA的“池子”,总计144个“池”。接着用这个“池”去感染HEK293细胞,HEK293细胞不是神经细胞,它本身不会对辣椒素有反应,但是如果被某个“cDNA池”感染后,它也能感受辣椒素,那么这个“池”里肯定有我们要找的基因序列。

最后通过对该"cDNA池"的反复细分筛选和测序,最终鉴定出了TRPV1基因序列。

经过验证TRPV1不仅能被辣椒素激活,还能被40℃激活,这是第一个发现的温度传感器。

终于搞懂今年诺贝尔生理学奖到底是啥了(图1)图二,这是David Julius的实验过程,最右侧是其他能感受温度的离子通道以及他们对应的温度区间。

无独有偶,脊椎动物机械力感受通道也是通过“海选法”确定的。

2010年,Ardem Patapoutian用膜片钳筛选了一种机械敏感的Neuro2A细胞系,并确定了72个候选基因。候选基因被RNAi技术一个接一个地沉默,沉地后的细胞被测试以确定机械力是否产生了电流。如果这个细胞无法继续感应机械力,那么被敲除的蛋白就是我们要找的蛋白。下图的候选基因72,即PIEZO1是找到的一个基因。通过同源分析PIEZO2也被找到了。

终于搞懂今年诺贝尔生理学奖到底是啥了(图2)图三,Ardem Patapoutian实验过程,左侧1-71个基因的沉默机械力仍然导致电位感应,右侧72号基因,即PIEZO1沉默以后,机械力不会导致动作电位。

三、温度与触觉感受基因与人类疾病

温度感应TRP通道相关疾病:人类有几种遗传性“TRP通道病”。一种名为家族性发作性疼痛综合征1型的常染色体显性T型的A1通道病是由TRPA1中的一个点突变引起的,表现为由寒冷、禁食和身体压力引发禁食弱性上身疼痛发作。

PIEZO1的突变损害了红细胞的生理功能和淋巴系统的发育:PIEZO1的功能增益突变导致常染色体显性溶血性贫血,称为脱水遗传性口腔细胞增多症(DHS)或遗传性干细胞增多症。

PIEZO2的突变深刻地影响了触觉、振动和本体感觉:PIEZO2缺陷综合征患者表现出本体感觉、触觉和振动大大减弱。这会导致感觉性共济失调、子宫畸形、步态困难、肌肉无力和萎缩、脊柱侧凸、髋关节发育不良和进行性骨骼挛缩。

源于今年诺贝尔奖的大量研究正在进行,包括集中于阐明这些受体在各种生理过程中的功能,开发包括慢性疼痛在内的各种疾病的治疗方法等等。

版权声明:admin 发表于 2021年10月5日 am10:08。
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